Resumen
La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es la tercera enfermedad neurodegenerativa más frecuente. Se caracteriza por producir una degeneración neuronal progresiva asociada a depósitos de proteínas mal plegadas (principalmente TDP-43), que resulta en una parálisis y atrofia muscular progresivas. Su causa es, en gran medida, desconocida por lo que carece de tratamiento eficaz. Diversos estudios apoyan el papel patogénico del músculo en el inicio y la progresión de la enfermedad (dying back hypothesis), y sitúan al músculo como una nueva diana terapéutica clave. El objetivo principal de esta propuesta, es validar preclínicamente la eficacia del fármaco bortezomib para el tratamiento de la ELA dirigido al tejido muscular, preparándonos para los requisitos regulatorios para un reposicionamiento del fármaco. El bortezomib es un ácido dipeptil borónico aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento del cáncer como inhibidor del proteasoma. Dado que la seguridad del bortezomib como fármaco ya está demostrada, la aprobación de su uso por parte de las agencias reguladoras podría acelerarse mediante la vía del reposicionamiento o su designación como medicamento huérfano para un posible tratamiento de la ELA.
En el grupo de la UPV, recientemente hemos descrito una nueva estrategia para estimular la reparación muscular utilizando dosis ultra-bajas de compuestos de boro como el bortezomib, solo o en combinación con fibronectina o péptidos de adhesión celular. Resultados preliminares en nuestro laboratorio han demostrado la eficacia (reduciendo la atrofia e inflamación muscular y mejorando la función motora) de un compuesto de boro cuando se inyecta en el músculo del modelo de ELA SOD1. Además, nuestros resultados, tanto con células humanas sanas o distróficas, y en un modelo de ratón de distrofia muscular, indican que el bortezomib, en dosis muy por debajo de su rango terapéutico como inhibidor del proteasoma, activa el transportador de boro (NaBC1), en cooperación con integrinas y receptores de factores de crecimiento (GFRs), mejorando críticamente la reparación muscular. Planeamos seguir profundizando en este nuevo mecanismo de acción del bortezomib activando el transportador NaBC1 y no inhibiendo el proteasoma. En este proyecto, nuestro objetivo es producir una nueva línea celular inmortalizada de músculo de ELA a partir de una biopsia de paciente, la primera herramienta biológica para la investigación de la ELA, no derivada de iPSC. Hasta donde sabemos, actualmente no hay un modelo inmortalizado disponible de células musculares de ELA, sólo muestras de fibroblastos, sangre y piel o células musculares derivadas de iPSC. Estas células serán útiles para realizar estudios in vitro que permitirán el estudio de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad abordando los siguientes objetivos:
1- Inmortalizar mioblastos de ELA a partir de una biopsia de un paciente.
2- Confirmar el modo de acción de dosis ultra-bajas de bortezomib en células musculares de ELA.
