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Diseño, síntesis, caracterización y validación de nanopartículas lipídicas para aplicaciones en terapia génica.

Instituto Interuniversitario de Investigación de Reconocimiento Molecular y Desarrollo Tecnológico

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En la actualidad, hay una necesidad de mejorar las terapias habituales en la clínica, tanto para el tratamiento de los diferentes tipos de cánceres, como en las enfermedades infecciosas, enfermedades metabólicas o genéticas y enfermedades raras. En el caso de algunos tumores, la mayoría de tratamientos como la quimioterapia, la radioterapia o la cirugía son ineficaces, debido al surgimiento de recidivas, resistencia frente a los fármacos, y además, suponen fuertes efectos secundarios sobre los pacientes. En el caso de enfermedades como las infecciones, el uso de antibióticos está cada vez más limitado, debido al surgimiento de resistencia a antibióticos. En el caso de enfermedades metabólicas o genéticas, los tratamientos habituales suelen ser paliativos, y no van a corregir el defecto genético. En el caso de enfermedades raras, suelen ser enfermedades huérfanas, con pocos fármacos o tratamientos en el mercado.
Es por ello que la terapia génica ha surgido con fuerza en la investigación, e incipientemente en la clínica, para resolver muchas de las limitaciones comentadas anteriormente. La terapia génica, permite utilizar una herramienta biológica, como son los ácidos nucleicos, para que el organismo sintetice por sí mismo la biomolécula (proteína) necesaria para restablecer la salud en el organismo.
En el caso de los tumores, existen ya investigaciones y fármacos que utilizan la expresión de neoantígenos (antígenos específicos de células tumorales) para crear vacunas contra el cáncer, despertando al sistema inmune contra estas células malignas. En el caso de infecciones, es también común el uso de ácidos nucleicos como vacuna (el ejemplo reciente más conocido son las vacunas contra el COVID). En el caso de enfermedades genéticas o metabólicas, los ácidos nucleicos se emplean para corregir, reprimir o potenciar a expresión de genes defectuosos.
Para los tratamientos con ácidos nucleicos, es necesario el uso de vehículos que los protejan de la degradación y mejoren su biodistribución hasta la zona del organismo que sea la diana terapéutica. En este sentido, se han desarrollado vehículos como polímeros catiónicos, virus o nanopartículas lipídicas.
En concreto, desde nuestro instituto se han diseñado, sintetizado, caracterizado o validado (tanto en modelos celulares como en algunos casos, en modelos animales) nanopartículas lipídicas, cargadas con ácidos nucleicos (ARN o ADN) para diferentes aplicaciones como:
- Expresión de antígenos inmunogénicos en células tumorales para la activación del sistema inmune y el ataque inmunológico hacia el tumor. Esta estrategia supone una mejora con respecto a las vacunas clásicas contra el cáncer, ya que no depende de la necesidad de identificar neoantígenos específicos (que suelen ser personalizados) ni de la potencia inmunológica de estos.
- Expresión de antígenos inmunogénicos o de proteínas que unen células inmunológicas con células diana, en el caso de enfermedades infecciosas, para potenciar y activar el sistema inmune contra la infección. Esta estrategia supone algunas diferencias con respecto a las vacunas clásicas contra las infecciones, como es su capacidad terapéutica unas vez la infección está presente
- Expresión de genes suicida o tecnología de edición de ADN para corregir o suprimir la expresión de genes defectuosos en el caso de ciertos tipos de cáncer o enfermedades raras. El uso de nanopartículas lipídicas supone una mejora con respecto a las terapias habituales, que usan virus como vector, cuya utilización dispara el precio del fármaco, siendo en algunos casos motivo de su retirada del mercado o la falta de apuesta por su fabricación.

Responsable científico

Martínez Mañez Ramón

Participantes

Martínez Mañez Ramón, Aznar Gimeno Elena

Aplicaciones

Tratamiento de cáncer
Tratamiento de enfermedades infecciosas
Vacunación contra enfermedades infecciosas
Tratamiento de enfermedades raras
Tratamiento de enfermedades genéticas y metabólicas

Ventajas técnicas

El uso de la terapia génica es una aproximación eficaz puesto que en la mayoría de casos va a tratar la raíz del problema, o porque es totalmente específica y selectiva, o porque no produce resistencias

Beneficios que aporta

La ventaja que supone el uso de nanopartículas lipídicas para su aplicación en terapia génica son:
Económicas: el precio de su producción no es excesivamente elevado, lo que supone un ahorro en el sistema sanitario y un buen espacio de inversión para la empresas.
De fabricación: su producción en masa es sencilla, barata y reproducible, gracias a los equipos de microfluídica.
De seguridad: porque el uso de la terapia génica tiene menos efectos secundarios que el uso de la quimioterapia, radioterapia, cirugía, etc.

Experiencia relevante

El grupo de investigación dirigido por Ramón Martínez ha participado en proyectos de gran relevancia y competitividad como el proyecto europeo ULISES, en el cual se ha centrado en el diseño, síntesis, caracterización y validación de nanopartículas lipídicas para la expresión de antígenos inmunogénicos en células tumorales, como aproximación inmunoterapeútica. Además, le han sido concedido otros proyectos de impacto como una ERC (EDISON), teniendo una tarea encargada del diseño, síntesis, caracterización y validación de nanopartículas lipídicas para la expresión de antígenos inmunogénicos en células tumorales; o el proyecto europeo Nanobicar del cual es coordinador, en el que el grupo debe diseñar, sintetizar y caracterizar nanopartículas lipídicas para expresar proteínas terapéuticas (inmunoterapia) en enfermedades infecciosas. El grupo ha conseguido 234 proyectos en los últimos 10 años, con la siguiente distribución: A partir de tecnologías del grupo, se han creado las siguientes spin-off:
Senolytic Therapeutics INC. con el ánimo de transferir al mercado avances en fármacos y nanodispositivos para combatir enfermedades relacionadas con la edad. La spin-off ha conseguido financiación de un fondo de inversión internacional.
Match Biosystems S.L. para transferir los avances relacionados al desarrollo de sistemas de diagnóstico in vitro para la detección de patógenos.
OpticalSens (Celentis): para el desarrollo y comercialización se sensores para detección de drogas de sumisión química y senescencia celular. Además, destacar que los miembros del instituto han sido galardonados con los siguientes premios:
Premio Rey Jaume I de Nuevas Tecnologías 2018, Ramón Martínez Máñez
Premio a la Excelencia Investigadora de la Real Sociedad Española de Química (RSEQ) en 2016, Ramón Martínez Máñez Actualmente el Grupo de Diseño y Desarrollo de Sensores integra un total de 44 investigadores,18 doctores en Química y biotecnología. Contamos con todas las instalaciones necesarias para llevar a cabo labores habituales en relación a las líneas de Investigación que el Instituto desarrolla tales como síntesis, preparación de compuestos y materiales, caracterización, etc. (por ejemplo: vitrinas de extracción de gases, neveras y armarios de seguridad para almacenamiento de reactivos, equipo para operaciones de síntesis y purificación como agitadores, autoclaves, placas calefactores, rotavapores, bombas de vacío, sistemas de filtrado, equipos de cromatografía, difracción de rayos X, termogravimetría, microscopía electrónica de transmisión, porosimetría, equipo de microfluídica (Nanogenerator Flex-M), etc.). Además, el grupo de investigación también es miembro de CIBER-BBN, cuyo director científico es Ramón Martínez Máñez, y de la Unidad Mixta de Mecanismos de Enfermedades y Nanomedicina en el Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), y la Unidad Mixta de Investigación en Nanomedicina y Sensores en el Instituto de Investigación Sanitaria LA FE (IIS-LA FE).