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Desarrollo de Modelos Computacionales para el Cribado Virtual de Compuestos Bioactivos

Departamento De Informática De Sistemas Y Computadores

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El descubrimiento y optimización de compuestos bioactivos es un proceso fundamental en campos tan diversos como la farmacología, la agricultura y la biotecnología. Encontrar moléculas con actividad específica frente a dianas biológicas es esencial para el desarrollo de nuevos fármacos, tratamientos innovadores o soluciones para el control de plagas. Sin embargo, este proceso suele ser costoso y lento, ya que implica la identificación de cientos o miles de posibles candidatos que requieren ser evaluados experimentalmente.

Tradicionalmente, el cribado de compuestos bioactivos se realiza mediante ensayos experimentales de alto rendimiento (HTS), que requieren instalaciones especializadas y una considerable inversión de recursos materiales y humanos. Aunque los avances en biotecnología han permitido automatizar y optimizar parte del proceso, el enfoque experimental sigue siendo limitado en términos de coste y eficiencia. Además, la falta de modelos precisos que representen adecuadamente la interacción entre los compuestos y las dianas biológicas añade incertidumbre al proceso de descubrimiento.

Desde la UPV proponemos un enfoque innovador basado en el desarrollo de modelos computacionales para el cribado virtual de compuestos bioactivos. Utilizando metodologías avanzadas de modelado tridimensional de proteínas y técnicas de docking molecular, junto con herramientas de inteligencia artificial como AlphaFold, podemos predecir de forma precisa las interacciones moleculares antes de la validación experimental. Esto permite filtrar grandes bibliotecas de compuestos de manera eficiente, reduciendo significativamente el número de candidatos a evaluar experimentalmente. Esta aproximación no solo optimiza el tiempo y los recursos, sino que también aumenta las posibilidades de identificar moléculas prometedoras con alta afinidad hacia sus dianas biológicas.

Responsable científico

Cecilia Canales José María

Participantes

Cecilia Canales José María

Aplicaciones

Algunos ejemplos de aplicaciones son: 1. Descubrimiento de fármacos: Permite identificar moléculas con potencial terapéutico contra enfermedades específicas mediante el análisis in silico de la interacción entre ligandos y proteínas diana. Esto reduce el tiempo y el costo en las fases iniciales del desarrollo farmacéutico. 2. Desarrollo de productos agroquímicos: Facilita la identificación de compuestos naturales o sintéticos con actividad insecticida o fungicida, especialmente útiles en el control de plagas agrícolas, optimizando el uso de recursos y minimizando el impacto ambiental. 3. Biotecnología y bioingeniería: Ayuda a diseñar proteínas con funciones mejoradas o nuevas, lo que puede ser relevante en la producción de enzimas industriales o en la mejora de cultivos genéticamente modificados. 4. Toxicología computacional: Permite evaluar el potencial toxicológico de nuevos compuestos antes de pasar a fases experimentales, reduciendo el riesgo y optimizando el proceso de evaluación de seguridad. 5. Diseño de biomateriales: Facilita la identificación de moléculas que interactúen de manera específica con superficies biológicas, promoviendo el desarrollo de materiales inteligentes o biocompatibles. 6. Control de plagas y enfermedades en cultivos: Utiliza el cribado virtual para seleccionar compuestos bioactivos que actúen contra plagas agrícolas específicas, mejorando la eficiencia del control biológico y reduciendo el uso de productos químicos. 7. Protección medioambiental: Identifica sustancias bioactivas que puedan ser utilizadas en la biorremediación de suelos o aguas contaminadas, optimizando el proceso de limpieza de espacios naturales afectados por actividades industriales.

Ventajas técnicas

Rapidez en la identificación de candidatos: El uso de modelos computacionales acelera significativamente el proceso de identificación de moléculas prometedoras, evitando la necesidad de realizar ensayos in vitro o in vivo en las primeras fases. Esto permite tomar decisiones informadas en menos tiempo.
Mayor precisión y fiabilidad: Las técnicas avanzadas de modelado estructural, como el docking molecular y el uso de inteligencia artificial (AlphaFold), generan modelos tridimensionales precisos de proteínas diana. Esto incrementa la precisión en la predicción de la afinidad y actividad de los compuestos seleccionados.
Reducción de riesgos en la fase experimental: Al identificar previamente los compuestos con mayor probabilidad de éxito, se reducen los ensayos fallidos y el desperdicio de materiales, mejorando la eficiencia del proceso de desarrollo.
Optimización de la fase experimental: Al reducir el número de candidatos a los más prometedores, se agiliza la validación experimental y se aumenta la probabilidad de éxito en la obtención de resultados positivos.

Beneficios que aporta

Ahorro de costes y recursos: El cribado computacional permite filtrar grandes bibliotecas de compuestos bioactivos antes de pasar a pruebas experimentales. Esto reduce considerablemente la inversión en reactivos, equipos de laboratorio y personal técnico, optimizando los recursos financieros del proyecto.
Escalabilidad del proceso: Una vez establecidos los modelos computacionales, es posible reutilizarlos para evaluar nuevas bibliotecas de compuestos o modificar parámetros según nuevas necesidades, ampliando el alcance del cribado virtual de manera flexible.
Versatilidad de aplicación: Esta metodología puede aplicarse a una amplia variedad de sectores, desde el descubrimiento de nuevos fármacos hasta el desarrollo de productos agrícolas o ambientales, lo que maximiza el retorno de inversión en I+D.

Experiencia relevante

El equipo de investigación de la Universitat Politècnica de València cuenta con una amplia experiencia en el desarrollo de metodologías computacionales avanzadas para el cribado virtual de compuestos bioactivos. Esta experiencia incluye la creación de modelos tridimensionales de proteínas diana, el uso de algoritmos de docking molecular y la integración de inteligencia artificial para optimizar el proceso de identificación de moléculas con alta afinidad y especificidad. Entre los trabajos más destacados se encuentra el desarrollo de QN-Docking, una metodología innovadora basada en Q-Networks que ha demostrado su eficacia en la predicción de interacciones moleculares con alta precisión (Applied Soft Computing, 96, 106678). Asimismo, se ha diseñado la plataforma METADOCK 2, que emplea esquemas metaheurísticos de alto rendimiento para el docking molecular, permitiendo el cribado paralelo de múltiples compuestos (Bioinformatics 37 (11), 1515-1520). La experiencia también abarca el descubrimiento de inhibidores novedosos, como los identificados mediante técnicas de cribado virtual mejoradas con inteligencia artificial para la enzima acetilcolinesterasa (RSC Advances 15 (6), 4262-4273), y el uso de estrategias de reposicionamiento de fármacos para identificar sinergias insecticidas contra la plaga Periplaneta americana (New Journal of Chemistry 47 (37), 17234-17243). Además, el equipo ha aplicado estos métodos en estudios ambientales complejos, como el análisis de series temporales de clorofila-A en la laguna salina del Mar Menor (Engineering Proceedings 68 (1), 65). Esta trayectoria investigadora respalda la capacidad de la UPV para abordar proyectos complejos en biotecnología, farmacología y medio ambiente, utilizando enfoques computacionales que maximizan la eficiencia y la precisión en la identificación de compuestos bioactivos.