Sistema para la modelización automática de la interacción dinámica de un compuesto con los canales de IKr (componente rápida de la corriente diferida le potasio) o hERG (human ether-a-go-go-related ge

La evaluación del riesgo proarritmico es crucial en el desarrollo de nuevos compuestos y se suele abordar evaluando la potencia del fármaco para bloquear los canales hERG mediante el IC50, que es la concentración de fármaco que bloquea el 50% de estos canales. Sin embargo, este valor depende del protocolo de fijación de voltaje utilizado para obtenerlo. Además, estudios recientes han puesto de manifiesto la importancia de la cinética del bloqueo del hERG y que su consideración mejora la evaluación in silico del riesgo de producir arritmia. Proponemos un sistema computacional automático capaz de revelar la cinética del bloqueo de la IKr o hERG, y de modelizar matemáticamente la dinámica de la interacción del compuesto con el canal utilizando modelos de Markov, que son los más indicados para este fin. Para ello, este sistema detecta los estados del canal en los que el compuesto se une, el o los estados de unión preferentes, y calcula las velocidades de unión y desunión del fármaco en cada estado teniendo en cuenta si los canales a los que el fármaco se ha unido puede cambiar de estado mientras están unidos al canal. Este sistema parte de la respuesta del canal en presencia del fármaco que se quiera estudiar ante tres protocolos de fijación del potencial de membrana que maximizan la ocupación de cada estado del canal (abierto, inactivado y cerrado). Además, este sistema se basa en técnicas de aprendizaje automático (machine learning). Los modelos dinámicos obtenidos reprodujeron con fiabilidad el comportamiento del fármaco virtual original. Este sistema podría utilizarse en las fases tempranas del desarrollo de nuevos fármacos, por lo que podría ser de gran interés para las empresas farmacéuticas ya que podría reducir significativamente los costes del desarrollo de fármacos. También podría ser muy interesante para las empresas que producen el instrumental necesario para hacer los protocolos de fijación de potencial de membrana y para grupos de investigación interesados en el modelado y simulación de fármacos que interactúan con la IKr o hERG. Por lo tanto, el impacto potencial de este sistema es muy alto, especialmente ahora que las nuevas directrices reguladoras han incluido el modelado y la simulación de las interacciones entre fármacos y canales como fuente oficial de pruebas en el desarrollo de nuevos compuestos [International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. ¿General Considerations for Clinical Studies E8(R1)¿. 2021]. Los modelos matemáticos de los compuestos generados por este sistema podrían utilizarse no sólo para la predicción del riesgo proarrítmico, sino que también podrían usarse para estudiar su eficacia en aquellos fármacos proarrítmicos mediante simulación de la actividad electrofisiológica cardíaca. Cabe mencionar que este sistema funciona correctamente con fármacos virtuales pero no se ha testeado experimentalmente.