Resumen
La comprensión de los aspectos de la funcionalidad de las células que cuentan para los mecanismos de las enfermedades es el mayor reto de la medicina personalizada. A pesar de la disponibilidad creciente de los datos de genómica y transcriptómica, sigue existiendo una notable brecha entre la detección de las perturbaciones en la expresión de genes y la comprensión de su contribución en los mecanismos moleculares que últimamente tienen relación importante con el fenotipo estudiado. A lo largo de la última década, distintos modelos computacionales y matemáticos se han propuesto para el análisis de las rutas. Sin embargo, estos modelos no toman en cuenta los mecanismos dinámicos de las rutas como la estructura y las interacciones entre genes y proteínas. En esta tesis doctoral, presento dos modelos matemáticos ligeramente distintos, para integrar los datos transcriptómicos masivos de humano con un conocimiento previo de de las rutas de señalización y metabólicas para estimar las actividades mecánicas que están detrás de esas rutas (MPAs). Las MPAs son variables continuas con valores de nivel individual que pueden ser usadas con los modelos de aprendizaje de máquinas y métodos estadísticos para determinar los biomarcadores que podemos usar para los diagnósticos tempranos y la clasificación de subtipos de enfermedades, además de poder sugerir las dianas terapéuticas potenciales para las intervenciones individualizadas.
El objetivo global es desarrollar nuevos y avanzados enfoques de la biología de sistemas para proponer unas hipótesis funcionales que nos ayuden a entender e interpretar los mecanismos complejos de las enfermedades. Estos mecanismos son cruciales para mejorar los tratamientos personalizados y predecir los resultados clínicos. En primer lugar, contribuí al desarrollo de un método que está diseñado para extraer las subrutas elementales desde la ruta de señalización con sus actividades estimadas. Posteriormente, este algoritmo se ha adaptado a los módulos metabólicos y se ha implementado como una herramienta web. Finalmente , el método ha revelado un panorama metabólico para una lista completa de diferentes tipos de cánceres. En este estudio, analicé el perfil metabólico de 25 tipos de cáncer distintos y se validó el método usando varios enfoques computacionales y experimentales. Cada método desarrollado en esta tesis ha sido enfrentado a otros métodos similares existentes, evaluados por sus sensibilidades y especificidades, experimentalmente validados cuando fue posible y usados para predecir resultados clínicos de varios tipos de cánceres. La investigación descrita en esta tesis y los resultados obtenidos fueron publicados en distintas revistas arbitradas que están relacionadas con el cáncer y biología de sistemas, y también en los periódicos nacionales.
