Resumen
Esta Tesis ha sido dedicada al modelado multiescala considerando al anfitrión celular para el análisis y ajuste de circuitos genéticos sintéticos para bioproducción.
Los objetivos principales fueron:
1. El desarrollo de un modelo que considere el anfitrión celular de tamaño reducido enfocado para simulación y análisis.
2. El desarrollo de herramientas de programación para el modelado y la simulación, orientada a la biología sintética.
3. La implementación de un modelo multiescala que considere las escalas relevantes para la bioproducción (biorreactor, célula y circuito sintético).
4. El análisis del controlador antitético considerando las interacciones célula-circuito, como ejemplo de aplicación de las herramientas desarrolladas.
5. El desarrollo y la validación experimental de leyes de control robusto para biorreactores continuos.
El trabajo presentado en esta Tesis cubre las tres escalas del proceso de bioproducción.
La primera escala es el biorreactor: esta escala considera la dinámica macroscópica del sustrato y la biomasa, y como estas dinámica se conecta con el estado interno de las células.
La segunda escala es la célula anfitriona: esta escala considera la dinámica interna de la célula y la competencia por los recursos limitados compartidos para la expresión de proteínas.
La tercera escala es el circuito genético sintético: esta escala considera la dinámica de expresión de los circuitos sintéticos exógenos y la carga que inducen en la célula anfitriona.
Por último, como <<cuarta>> escala, parte de la Tesis se ha dedicado a desarrollar herramientas de software para el modelado y la simulación.
Este documento se divide en siete capítulos.
El Capítulo 1 es una introducción general al trabajo de la Tesis y su justificación; también presenta un mapa visual de la Tesis y enumera las principales contribuciones.
El Capítulo 2 muestra el desarrollo del modelo del anfitrión celular (los Capítulos 4 y 5 hacen uso de este modelo para sus simulaciones).
El Capítulo 3 presenta OneModel: una herramienta de software desarrollada en la Tesis que facilita el modelado y la simulación en biología sintética, en particular, facilita el uso del modelo del anfitrión celular.
El Capítulo 4 utiliza el modelo del anfitrión celular para montar el modelo multiescala que considera el biorreactor y analiza el título, la productividad y el rendimiento en la expresión de una proteína exógena.
El Capítulo 5 analiza un circuito más complejo, el recientemente propuesto y muy citado controlador biomolecular antitético, utilizando el modelo del anfitrión celular.
El Capítulo 6 muestra el diseño de estrategias de control no lineal que permiten controlar la concentración de biomasa en un biorreactor continuo de forma robusta.
El Capítulo 7 resume y presenta las principales conclusiones de la Tesis.
En el Apéndice A se muestra el desarrollo teórico del modelo del anfitrión celular.
Esta Tesis destaca la importancia de estudiar la carga celular en los sistemas biológicos, ya que estos efectos son muy notables y generan interacciones entre circuitos aparentemente independientes.
La Tesis proporciona herramientas para modelar, simular y diseñar circuitos genéticos sintéticos teniendo en cuenta estos efectos de carga y permite el desarrollo de modelos que conecten estos fenómenos en los circuitos genéticos sintéticos, que van desde la dinámica intracelular de la expresión génica hasta la dinámica macroscópica de la población de células dentro del biorreactor.
