Resumen
La fibrilación auricular (FA) es la forma más común de arritmia cardiaca sostenida, que afecta a la vida de casi el 3% de la población general. En las últimas décadas, la FA se ha convertido en objeto de intenso estudio, ya que su incidencia en la calidad de vida de las personas y su impacto en los sistemas sanitarios nacionales está creciendo en proporción pandémica. Aunque la FA sea una patología ampliamente extendida, sigue sin estar claro qué mecanismos subyacen a sus brotes y progresión. Muchos factores de riesgo se asociaron a la generación de un sustrato propenso a la FA y, entre otros, se demostró que la heredabilidad desempeña un papel importante en la aparición de la FA en pacientes jóvenes asintomáticos. En este contexto, el uso de herramientas computacionales cobró cada vez más importancia. Mientras que las mutaciones genéticas relacionadas con la FA se caracterizaban y investigaban experimentalmente mediante estudios genómicos, la modelización cardiaca se empleaba con mayor frecuencia para simular y reproducir comportamientos sanos y patológicos de células y tejidos cardiacos, in-silico. Este enfoque permite realizar estudios altamente personalizados utilizando modelos tridimensionales de las aurículas humanas e integrando los efectos de las mutaciones genéticas en la dinámica electrofisiológica de los canales iónicos. La caracterización de la fisiopatología de la FA requiere un enfoque multiescalar para observar el impacto a nivel celular, tisular y de toda la aurícula. El objetivo de esta tesis doctoral es investigar exhaustivamente los efectos y el grado de arritmogenicidad de tres mutaciones genéticas relacionadas con la FA mediante modelización y simulaciones. Con esta motivación, se desarrolló un modelo informático 3D muy detallado y realista de aurículas humanas y se integraron los efectos de las mutaciones, observados experimentalmente en los canales iónicos cardíacos, en modelos celulares auriculares humanos preexistentes. Para ello, al fin de incluir los efectos de las mutaciones en los modelos existentes, se realizaron reparametrizaciones y ajustes de parámetros. Se realizaron simulaciones computacionales de modelos de células individuales, tejidos y aurículas humanas, y los resultados se compararon con el escenario del caso sano. A nivel celular, se analizaron los potenciales de acción y las corrientes iónicas resultantes, así como las curvas de restitución del potencial de acción. A nivel tisular, se utilizó un protocolo de estimulación para investigar la vulnerabilidad temporal a la generación de reentradas, cuantificando la amplitud de la ventana temporal en la que el segundo estímulo provoca una actividad reentrante. Además, se rastreó la trayectoria de la punta de los rotores computando puntos de singularidad a partir de mapas de fase. Por último, a nivel de la aurícula, se determinó la vulnerabilidad a la FA aplicando un protocolo de estimulación para inducir arritmias en focos homogéneamente distribuidos entre las regiones del modelo 3D. Los resultados pusieron de manifiesto la significativa influencia de las mutaciones genéticas sobre las propiedades electrofisiológicas en distinta medida en función de la mutación y que conducen al acortamiento de las duraciones del potencial de acción, a valores más elevados del pico de las corrientes y a una mayor propensión al inicio y mantenimiento de la FA en las simulaciones auriculares 3D. El diferente grado de impacto de cada mutación en los modelos auriculares multiescalar utilizados en esta tesis puso de relieve la importancia de los enfoques específicos para cada paciente, que conducen a un tratamiento farmacéutico dirigido o a un procedimiento de ablación quirúrgica.
