Resumen
La evaluación de la cardiotoxicidad de los fármacos es crucial para el desarrollo de nuevos compuestos. La forma más habitual de abordar este problema es evaluando la concentración media máxima de bloqueo (IC50) del componente rápido de la corriente de potasio rectificadora entrante retardada (IKr), codificada por el canal del gen humano relacionado con el éter-à-go-go (hERG), ya que su bloqueo se asocia con la prolongación de la duración del potencial de acción y, en última instancia, del intervalo QT en el electrocardiograma. Además, el modelado y la simulación también pueden ayudar a predecir los efectos de los fármacos en presencia de mutaciones, por lo que pueden ser valiosos en el diseño de estrategias de tratamiento personalizadas para personas afectadas por mutaciones genéticas que impiden el comportamiento normal de los cardiomiocitos.
La dinámica y la cinética de unión de los compuestos son características importantes a tener en cuenta para mejorar la evaluación temprana de la cardiotoxicidad. Estas características pueden modelarse utilizando cadenas markovianas. El diseño de estos modelos es crítico para la correcta reproducción del comportamiento de los fármacos.
La primera sección de la tesis está dedicada al desarrollo de una herramienta computacional diseñada para clasificar y optimizar fármacos basándose en datos experimentales obtenidos a partir de tres protocolos de voltage clamp que maximizan la probabilidad de que el canal ocupe los estados abierto, inactivado o cerrado. El sistema computacional fue probado, logrando una alta precisión en la reproducción de los datos experimentales. Posteriormente, se llevó a cabo una validación mediante experimentos con diez fármacos bien caracterizados a través de una plataforma automatizada de patch clamp de alto rendimiento. La herramienta fue capaz de reproducir los datos experimentales para todos los compuestos probados. Además, se llevó a cabo un análisis de biomarcadores relacionados con el riesgo proarrítmico, revelando el impacto significativo de las propiedades cinéticas del fármaco en la dependencia del uso inverso de la duración del potencial de acción y la ventana vulnerable.
La segunda sección se centra en la evaluación de los efectos de los fármacos en poblaciones de modelos que tienen en cuenta la variabilidad natural en humanos y la influencia de las mutaciones genéticas responsables de las tres formas más comunes del síndrome de QT largo (SQTL), una afección potencialmente mortal. Para ello, se generó una población de modelos escalando importantes corrientes iónicas de membrana siguiendo una distribución normal y seleccionando las que se encontraban dentro del rango fisiológico. Utilizando estos modelos en condiciones de control, IKs, IKr e INaL para reproducir los efectos de los tipos 1, 2 y 3 del síndrome de QT largo, respectivamente. Se simularon los efectos de un conjunto de fármacos bien caracterizados sobre las poblaciones generadas y se predijeron las diferencias en los efectos de determinados fármacos sobre distintas poblaciones. Estos resultados pusieron de manifiesto la importancia de tener en cuenta la cinética de los compuestos, ya que los efectos de los fármacos podrían variar significativamente en función de la mutación presente.
La sección final de la tesis aborda la importancia de utilizar diferentes protocolos de pinzamiento de voltaje para predecir con precisión los mecanismos de unión de fármacos. Partiendo de una metodología anterior que utilizaba datos de un solo protocolo de voltage clamp, modificamos este enfoque para incorporar datos experimentales obtenidos de tres protocolos diferentes. Los resultados preliminares sugieren que la inclusión de datos de los tres protocolos mejora la predicción de los mecanismos de unión, ya que reduce el número de modelos plausibles y la incertidumbre en la predicción de los efectos de los fármacos, mejorando así la fiabilidad de las simulaciones.
