Resumen
Potenciar la capacidad regenerativa del sistema nervioso central tras una lesión medular (LM) sigue siendo un reto. La interrupción de la interconexión entre el cerebro y los circuitos medulares causa secuelas motoras, sensoriales y autonómicas, como parálisis, pérdida de sensibilidad o disautonomía. Aunque la investigación preclínica ha avanzado, no existen tratamientos clínicos eficaces debido a la complejidad de la fisiopatología y la limitada capacidad regenerativa del sistema nervioso central adulto. Actualmente, las terapias se enfocan en los síntomas y la rehabilitación, sin abordar las causas subyacentes.
Las terapias celulares, especialmente con células progenitoras neurales (CPN), destacan como prometedoras gracias a su capacidad para reemplazar células dañadas, brindar apoyo trófico y modular la neuroinflamación. No obstante, persisten retos como la mejora en la supervivencia celular, la diferenciación en tipos funcionales y la promoción de la conectividad sináptica. Es necesario abordar la naturaleza multifacética de la LM mediante enfoques combinados. Esta tesis propone dos estrategias innovadoras para optimizar el uso de CPN en el tratamiento de la LM.
En el Capítulo 1, se desarrollaron membranas de ácido poliláctico (PLA) funcionalizadas por electrohilado para liberar de manera sostenida pequeñas moléculas y actuar como soportes para el trasplante de CPN. Las membranas, cargadas con curcumina, compuesta con propiedades neuroprotectoras y antiinflamatorias, mejoran el entorno adverso de la LM. Las membranas PLA-curcumina permiten una liberación sostenida durante las fases críticas de la lesión, protegen a las CPN del estrés oxidativo y reducen la inflamación al inhibir NF-κB. Estudios in vitro mostraron que las CPN adheridas a estas membranas mantenían su capacidad de diferenciación tras la retirada de factores mitóticos. In vivo, las membranas resultaron biocompatibles, promovieron la preservación de fibras neuronales y redujeron el área lesionada, evidenciando su potencial terapéutico.
En el Capítulo 2, se exploró la optogenética como herramienta para modular propiedades neuroregenerativas intrínsecas de las CPN de forma controlada en el tiempo. CPN que expresan canalrodopsina-2 (CPN-ChR2) se estimularon con luz azul, aumentando la proliferación y el crecimiento de neuritas en presencia de factores de crecimiento. Al retirarlos, la estimulación favoreció la diferenciación en neuronas y oligodendrocitos, además de astrocitos antiinflamatorios. Las neuronas derivadas de CPN estimuladas mostraron un mayor crecimiento axonal y un fenotipo maduro, lo que refuerza su aplicabilidad in vivo.
En el Capítulo 3, se evaluó este enfoque optogenético en un modelo de LM en roedores. CPN-ChR2 se trasplantaron en lesiones incompletas y se estimularon con luz azul durante cuatro semanas. La estimulación mejoró la recuperación funcional motora, promoviendo la supervivencia y diferenciación neuronal de las CPN. Además, se moduló la reactividad astrocítica endógena, preservando poblaciones neuronales y fibras serotoninérgicas. Estas contribuyeron a la recuperación locomotora mediante la inervación de motoneuronas ChAT-positivas. La caracterización electrofisiológica destacó una mayor formación de redes sinápticas funcionales con actividad sincrónica, subrayando la relevancia de la optogenética.
En conclusión, esta tesis evidencia el potencial de las terapias con CPN para abordar la LM mediante enfoques combinados que maximizan su capacidad regenerativa. Si bien los resultados son prometedores, se requiere más investigación para garantizar su aplicación clínica y eficacia a largo plazo.
Palabras clave
Spinal cord injury; Cell therapy, Neural Precursors Cells, Optogenetics, Biomaterials
