Resumen
Introducción. El selenio es un oligoelemento esencial con funciones antioxidantes importantes en los humanos. Sin embargo, su posible papel en las enfermedades relacionadas con la diabetes sigue siendo un tema de debate.
Objetivos. Primero, estudiar los efectos potenciales del selenio en la prediabetes con la edad. Segundo, desarrollar una caja de herramientas para realizar estudios de asociación del genoma completo (GWAS) y meta-análisis dentro de consorcios. Tercero, evaluar los determinantes (ambientales y genéticos) de diferentes biomarcadores de selenio. Cuarto, evaluar si los niveles de biomarcadores de selenio están causalmente relacionados con la diabetes y sus complicaciones.
Material y métodos. Principalmente se trabajó con la cohorte Aragon Workers Health Study (AWHS), un cohorte española formada por adultos de mediana edad. El selenio en suero y las especies de selenio (glutatión peroxidasa [GPx], selenoproteína P [SeP], selenoalbúmina [SeAlb] y selenometabolitos totales [Se-metabolitos]) se midieron mediante ICP-QQQ-MS, y el selenio en sangre y orina mediante ICP-MS. Los análisis genéticos se realizaron con SNPs imputados con TOPMed. Para abordar el primer objetivo, se utilizó el estudio Seniors ENRICA-2 para representar a la población anciana, y el de NHANES 2011-2018 para validar los hallazgos. Para el segundo objetivo, empleamos R, Bash y Python para personalizar la caja de herramientas basada en el concepto plug-in. Para el tercer objetivo, estimamos la contribución relativa de los factores genéticos y no genéticos en AWHS. Para evaluar los determinantes no genéticos, se construyó una puntuación de estilo de vida saludable. Para analizar los determinantes genéticos se realizaron aproximaciones de genes candidatos y GWAS. Resumimos el efecto de la genética mediante "scores" poligénicos. Finalmente, para el cuarto objetivo, estudiamos el potencial papel causal de los biomarcadores de selenio en enfermedades relacionadas con la diabetes a través del estudio de dosis-respuesta genéticas, colocalización y aleatorización mendeliana.
Resultados. El nivel alto de selenio en sangre se asoció positivamente con la resistencia a la insulina y la función de las células ß solo en adultos de mediana edad, sugiriendo que la resistencia a la insulina vinculada al selenio potencialmente desencadena una mejora en la función de las células ß en individuos más jóvenes. La caja de herramientas metaGWASmanager se desarrolló y aplicó con éxito en el consorcio CKDGen (>2 millones de individuos y >1,800 GWAS). Se observaron asociaciones positivas e inversas entre un estilo de vida saludable (p.ej., actividad física) y hábitos no saludables (p.ej., fumar), respectivamente, con el selenio en suero, SeAlb y Se-metabolitos. Para todos los marcadores de selenio, identificamos variantes genéticas independientes anotadas a genes que participan en la regulación del ritmo circadiano, sistema inmunológico y vías relacionadas con receptores y transportadores. La genética explicó una mayor proporción de variabilidad en los niveles de biomarcadores de selenio (~20%) en comparación con los factores no genéticos (~2%). En general, la información genética respalda que el aumento sérico de la GPx y de los Se-metabolitos podría tener efectos perjudiciales sobre la prediabetes, la enfermedad renal y la presencia de placa. La SeP sérica se relacionó positivamente con la enfermedad renal. Por el contrario, el aumento de selenio sérico y de la SeP fue beneficioso para la enfermedad aterosclerótica.
Conclusiones. Hemos desarrollado nuevas herramientas bioinformáticas para la explotación de la variación genómica en estudios epidemiológicos y consorcios. Nuestros hallazgos respaldan el papel del selenio en el riesgo cardiometabólico y proporcionan una base para desarrollar nuevas estrategias para la prevención y el control de las complicaciones de la diabetes.
